por Investigadores del Instituto Francis Crick y UCL han demostrado que cientos de proteínas y moléculas de ARNm están fuera de lugar en las células nerviosas afectadas por la enfermedad de la neurona motora (EMN), también conocida como esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
La ELA es una condición rápidamente progresiva y devastadora que causa parálisis al afectar las neuronas motoras, con opciones de tratamiento limitadas. Hasta ahora, los científicos sabían que ciertas proteínas, en particular una proteína llamada TDP-43, se encontraban en lugares inesperados en las células nerviosas de la ELA.
Pero una nueva investigación publicada hoy en neuronas demuestra que el problema es más amplio. Esta ‘localización incorrecta’ afecta a más proteínas de lo que se pensaba en un principio, especialmente a las involucradas en la unión del ARN. La mala localización también se extiende a los ARNm, moléculas que envían instrucciones para producir proteínas a partir del ADN en el núcleo.
Los investigadores utilizaron células madre de pacientes para crear neuronas motoras con mutaciones que causan ELA en TARDB y PCV genes Luego separaron los dos compartimentos principales de la célula (núcleo y citoplasma) y analizaron todo el ARNm y las proteínas dentro de cada uno. Descubrieron que en las células de ELA, cientos de ARNm y proteínas estaban mal ubicados en comparación con las células sanas.
Observaron proteínas y ARNm moviéndose desde el núcleo de la célula (el «centro de control») al citoplasma (el «cuerpo» de la célula) o viceversa, lo que indica posibles problemas de transporte dentro de la célula.
Los investigadores también encontraron que los ARNm y las proteínas mal ubicados interactúan más entre sí, en comparación con los que están en el lugar correcto. Supusieron que, a medida que los ARNm y las proteínas se pliegan mal, pueden arrastrarse entre sí, creando un efecto dominó.
Oliver Ziff, científico clínico de Crick y UCLH, dijo: «Nos sorprendió ver el alcance de la mala localización, especialmente para los ARNm, ya que esto no se había informado antes. El objetivo ahora es encontrar dónde comienza este problema y hay muchas posibilidades intrigantes: una es la interrupción del transporte entre el núcleo y el citoplasma, que es un esfuerzo inútil, en particular los coautores, los doctores Jasmine Harley, Yiran Wang y Jacob Neeves».
Curiosamente, la mala localización de proteínas y ARNm mejoró ligeramente con un fármaco llamado ML240, que bloquea la acción de la enzima VCP. El bloqueo de esta enzima también conduce a otros efectos beneficiosos sobre la función celular, como la reducción del nivel de daño en el ADN.
Rickie Patani, líder sénior del grupo del Laboratorio de Células Madre Humanas y Neurodegeneración en Crick, profesor de la UCL y neurólogo consultor del Hospital Nacional de Neurología, dijo: «Para los pacientes que veo, es devastador que todavía no haya tratamientos efectivos disponibles para la ELA. Esta investigación representa un cambio en nuestro pensamiento sobre qué causa la ELA por proteínas anormales, no involucra proteínas anormales en el movimiento local del ARNm, pero no involucra varios cientos de proteínas anormales. Esto abre nuevas vías para la investigación y terapias potenciales.
«A medida que ML240 mejora la localización errónea y otras características de la enfermedad en la ELA, ahora debemos comprender si esta puede ser una terapia manejable para la ELA de manera más amplia. Esto es solo el comienzo y hay mucho más por hacer, pero nuestro trabajo ofrece alguna esperanza de terapias efectivas».
A continuación, los investigadores investigarán la ubicación de la proteína y el ARNm en otros antecedentes genéticos de la ELA. También hay mucho trabajo por hacer antes de que los inhibidores de VCP puedan usarse clínicamente: ML240 no se ha probado en animales, y es posible que se necesiten cambios químicos potenciales para garantizar que ingrese a las células nerviosas sin causar efectos secundarios.
